Nuevo avance en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer: mecanismo revelado para que el monosacárido natural L-fucosa revierta el daño sináptico

En el campo de la investigación de la enfermedad de Alzheimer (EA), un equipo de la Universidad de California, Davis, EE.UU., ha logrado recientemente un avance revolucionario. Los investigadores descubrieron que el monosacárido natural L-fucosa puede mejorar la disfunción sináptica en ratones modelo de EA a través de una vía metabólica única. Publicado enAvances científicos, este estudio no sólo revela el papel fundamental de la glicobiología en las enfermedades neurodegenerativas, sino que también proporciona un enfoque completamente nuevo para la terapia de la EA.

Como monosacárido raro con configuración L-en mamíferos, las funciones biológicas de la L-fucosa han atraído la atención académica durante mucho tiempo. Tradicionalmente, se pensaba que esta molécula de azúcar actuaba principalmente "fucosilando" proteínas y lípidos modificados. Sin embargo, el último estudio confirma que su forma libre en sí misma puede funcionar como una molécula neuromoduladora. A través de experimentos con cortes de cerebro en el hipocampo, el equipo de investigación descubrió que la L-fucosa en una concentración de 200 μM puede mejorar la liberación de neurotransmisores presinápticos en 1 a 2 minutos, aumentando el potencial postsináptico excitador de campo (fEPSP) en aproximadamente un 40 %; Este efecto puede persistir durante 10 minutos en ratones-de tipo salvaje. Lo que es más interesante, en ratones modelo de enfermedad de Alzheimer 5xFAD, 500 μM de L-fucosa pueden restaurar la potenciación a largo plazo-(LTP) deteriorada al 85% del nivel de tipo salvaje-.

Este estudio es el primero en confirmar la función neuromoduladora de la L-fucosa libre. Esta molécula de azúcar regula la plasticidad sináptica en cuestión de minutos activando la "vía de rescate" mediada por la fucoquinasa (FCSK), y su mecanismo de acción es completamente independiente de la modificación tradicional de la glicosilación de proteínas. Los datos experimentales muestran que los ratones con inactivación del gen FCSK pierden por completo su respuesta a la L-fucosa y el efecto de mejora sináptica desaparece por completo.-Esto confirma el papel central de esta vía metabólica.

Este estudio, dirigido a las características patológicas de la enfermedad de Alzheimer (EA), identificó déficits metabólicos críticos en la EA: la expresión de la proteína fucoquinasa (FCSK) y la concentración de L-fucosa libre se redujeron en un 62 % y un 45 %, respectivamente, en los tejidos cerebrales de ratones 5xFAD y pacientes con EA en comparación con controles normales.
Este trastorno metabólico de la fucosa indujo un deterioro de la plasticidad sináptica, mientras que la suplementación dietética con 0,5% de L-fucosa restableció los niveles de L-fucosa libre en el cerebro al 92% del nivel de tipo salvaje-y mejoró significativamente la función cognitiva en ratones modelo-se manifestó como un tiempo de exploración 2,3-veces más largo en la nueva prueba de reconocimiento de objetos y un aumento del 58% en la precisión en la prueba del laberinto en T.

En la validación de la medicina traslacional, una intervención de L-fucosa de 30-días no redujo la deposición de placa A en ratones con EA, pero mejoró significativamente la fosforilación de proteínas sinápticas (CaMKII: mejora de 2,1-veces; CREB: activación de 3,5 veces). El análisis del transcriptoma mostró que el 70% (109/154) de los genes relacionados con la sinapsis, incluidos lrrk2 (regulado positivamente 4,7 veces) y tiam1 (regulado positivamente 3,2 veces), se restauraron a niveles de expresión de tipo salvaje;
La inmunorreactividad de los marcadores neuroinflamatorios GFAP y TMEM119 se redujo a 1,2 veces el nivel normal.

Este estudio revela un nuevo paradigma de acoplamiento de señales del metabolismo-en glicobiología. En particular, su ensayo clínico en humanos obtuvo la designación de medicamento huérfano de la FDA, y los primeros datos mostraron que la L-fucosa oral mejoró los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo en un 60% en pacientes con trastornos congénitos de la glicosilación causados ​​por mutaciones de GFUS, lo que destaca el potencial terapéutico de la L-fucosa para la EA.

Referencia:Di Lucente, Jacopo, et al. "La L-fucosa es un candidato a neuromodulador de monosacáridos y mitiga los déficits sinápticos del Alzheimer". Avances científicos 11.45 (2025): eadt4123